Cercetătorii de la Institutul Național de Cercetare-Dezvoltare pentru Științe Biologice București și-au propus să înțeleagă mai bine care ar fi cele mai eficiente medicamente deja existente, care pot fi folosite și pentru tratarea bolii.
Mai mult, simulările făcute de echipa românească pot fi aplicate și în cazul unor boli rare.
„Am construit rețele direcționate de interacțiune proteină-proteină (PPI) în jurul factorilor gazdă identificați pentru a fi necesari pentru infecția cu SARS-CoV-2.
Din fiecare experiment am inclus primele 200 de gene clasate, ale căror mutații de pierdere a funcției au dus la îmbogățirea în bazinele lor. (...)
Au fost bine conectate (o singură componentă conectată într-una, două în cealaltă), compacte (diametrul egal cu 10) și bogate în interacțiuni (peste 20.000 de interacțiuni).
Fiecare rețea a inclus peste 1.000 de ținte ale medicamentelor și aproximativ o treime din primii 200 de factori gazdă”, arată cercetătorii în studiul „Network analytics for drug repurposing in COVID-19”.
Echipa românească a constatat că factorii gazdă pentru COVID-19 pot fi controlați prin 35 de ținte de medicamente.
„Am constatat că nu toți factorii gazdă pot fi controlați de medicamente reutilizate. (...) În analiza MOI 0.01, gena care s-a dovedit a fi cea mai ușor de controlat este GALT: poate fi controlată de mai mult de 10 ținte pentru medicamente. Prin inhibarea GALT, nivelurile de galactoză pot crește ([17]), iar SARS-CoV-2 nu se reproduce în prezența galactozei. Pe de altă parte, binecunoscutul ACE2 este unul dintre cele mai greu de vizat: poate fi controlat de un singur medicament-țintă, și anume AGT”, menționază echipa de la Institutul Național de Cercetare-Dezvoltare pentru Științe Biologice București.
Ținte necunoscute pentru favipiravir, remdesivir, umifenovir
Studiul privind supraviețuirea celulelor infectate cu SARS-CoV-2 a identificat mulți factori gazdă care sunt esențiali pentru infecția cu SARS-CoV-2. Cercetarea oferă un nou ghid pentru direcționarea terapeutică a COVID-19. Cu toate acestea, din primele 200 de gene clasate în fiecare dintre cele două experimente de încărcare virală doar 23 (24, resp.) pot fi țintite și controlate cu medicamente.
„Am investigat dacă pot fi vizate în schimb prin căi scurte de semnalizare în rețea și am găsit 40 de proteine ce pot fi țintite de medicamente care pot controla aceste gene. Am identificat 130 de medicamente care vizează aceste proteine și pot fi semnificative în COVID-19. Unele dintre acestea includ medicamente recomandate a fi utilizate, medicamente care au fost evaluate în studii clinice și diferite teste in vitro.
Abordarea bazată pe rețea oferă un spectru mai larg de opțiuni prin identificarea nodurilor direcționabile către medicamente la o distanță mică în amonte de factorii gazdă a infecției SARS-CoV-2, capabili să-i influențeze în sensul controlabilității rețelei. Mai mult, am identificat și în acest fel mecanisme posibile de acțiune pentru medicamente, oferind o înțelegere mecanicistă a medicamentelor prin modificările pe care le pot induce în interacțiunile proteină-proteină”, menționează studiul „Network analytics for drug repurposing in COVID-19”.
„Multe dintre medicamentele pe care le-am identificat acționează asupra sistemului imunitar (inclusiv medicamentul COVID-19 aprobat de FDA baricitinib) și asupra cascadei de coagulare (de exemplu, nafamostat).
Analizele noastre nu au găsit antivirale, deoarece pentru multe dintre ele (de exemplu favipiravir, remdesivir, umifenovir), țintele lor umane sunt necunoscute.
Lista noastră de medicamente include, de asemenea, falsuri pozitive, cum ar fi medicamentele care sunt aplicate în funcție de moment și care nu ar trebui înghițite (de exemplu, ingenol mebutat), dar și posibile substanțe nocive în această boală (kappadione). Acestea sunt găsite de algoritmii noștri, deoarece influențează factorii gazdă, pe lângă celelalte efecte ale acestora”, precizează echipa românească de cercetători.
Specialiștii afirmă că rezultatele lor ar putea fi îmbunătățite în continuare prin valorificarea datelor privind puterea cantitativă a diferitelor interacțiuni, rezultatul semnalelor lor simultane de activare / inhibare și specificitatea mecanismului lor în contextul bolii.
„Astfel de date ar fi necesare pentru toate interacțiunile proteină-proteină din rețeaua noastră, nu doar pentru un subset selectat din ele. O versiune cantitativă a teoriei controlabilității rețelei rămâne să fie dezvoltată pentru a fi aplicată acestor date.
Abordarea bazată pe rețea explorată în acest studiu poate fi aplicabilă altor boli și poate fi deosebit de fructuoasă în schimbarea medicamentelor pentru boli rare.
Partea cheie a abordării noastre este identificarea unui set de ținte, al căror control poate fi benefic terapeutic. În acest studiu am utilizat ca ținte de control factorii gazdă necesari pentru infecțiile cu SARS-CoV-2”, a precizat echipa de cercetători.
________________
Articol realizat cu sprijinul paginii Știință și Comunicare.
________________
